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陸舜教授:ASCO非小細胞肺癌領域研究盤點!靶向、免疫治療各領半壁江山!
2020-06-11 04:22  稿源:肺癌專業委員會

  2020年ASCO(美國臨床腫瘤協會)年會于5月29日-31日線上舉辦,公布了眾多研究的新進展。為了讓我國醫生第一時間了解到此次ASCO年會上非小細胞肺癌(NSCLC)領域的新理念、新知識,中國抗癌協會(CACA)聯合醫學界傳媒,共同發起“CACA專家帶你看ASCO”線上活動,本次邀請到上海交通大學附屬胸科醫院、上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任,中國抗癌協會理事、肺癌專業委員會主任委員陸舜教授來分析晚期NSCLC最新進展。

  醫學界:ASCO大會上,EGFR靶向治療新方案層出不窮,請您給我們分析一下EGFR突變晚期NSCLC一線治療的重點研究?

  陸舜教授:我們知道,第三代EGFR-TKI(酪氨酸激酶抑制劑)奧希替尼已經成為EGFR突變晚期NSCLC患者的標準治療,今年ASCO大會上也報道了EGFR靶向聯合治療的新數據,其中就包括一項美國哈佛大學附屬丹娜法伯癌癥研究院(Dana-Farber Cancer Institute)三代EGFR-TKI奧希替尼聯合一代EGFR-TKI吉非替尼的小樣本II期研究。

  該研究的目的是希望通過一代+三代EGFR-TKI的聯合使用,來克服EGFR T790M和C797S的耐藥問題。聯合方案并沒有明顯增加毒性,患者耐受性良好。此外,奧希替尼+吉非替尼的客觀緩解率(ORR)較高,達到了88.9%。結果證實,TKI雙藥聯合方案是可行的,但是聯合方案的療效是否優于TKI單藥,我們還需要進一步的III期隨機對照研究來證實。 

  另一項數據是日本報道的NEJ026研究結果。這是一代EGFR-TKI厄洛替尼+VEGF抑制劑貝伐珠單抗(Avastin聯合TKI)的“A+T”研究。幾年前,NEJ026公布了無進展生存期(PFS)的結果,證實了相比單藥TKI,厄洛替尼+貝伐珠單抗可以延長中位PFS。今年大會上公布了該研究的總生存期(OS)的結果。相比TKI單藥,厄洛替尼+貝伐珠單抗的中位OS并沒有明顯的改善(50.7 vs 46.2個月,P=0.973)。不過在EGFR 21外顯子突變的患者亞組中,EGFR-TKI聯合VEGF抑制劑的效果相對更好。

  醫學界:我國學者的EGFR-TKI聯合放療的SINDAS研究(摘要號9508)入選了口頭報告,請問您如何評價該研究?  

  陸舜教授:這是由四川省腫瘤醫院牽頭的中國多家中心參與的一項III期研究。該研究結果入選了今年ASCO大會的口頭報道。這項研究的重點在于針對出現寡轉移的EGFR突變晚期NSCLC患者,評估了EGFR-TKI聯合局部治療(即放療)與TKI單藥的治療效果。結果顯示,TKI聯合放療治療后的中位PFS得到顯著性延長,相比TKI單藥組為20.2 vs 12.5個月(P<0.001)。

  這項研究結果具有臨床意義,意味著對于寡轉移的EGFR突變患者,局部治療聯合TKI可以帶來更多的獲益,并且沒有明顯增加患者的毒副反應。

  醫學界:ASCO大會公布了兩項重磅的EGFR突變輔助治療III期研究——ADAURA及國內的CTONG1104研究。請問您認為這兩項研究對EGFR術后輔助會帶來哪些影響?   

  陸舜教授:毫無疑問,今年ASCO大會肺癌領域最亮眼的研究就是ADAURA研究,被納入了LBA(Late Breaking Abstract),數據公開后引起了全球轟動。我們中心也參與了這項研究。這項III期研究在進行過程中,由于試驗組的獲益過于明顯,獨立數據監控委員會(Independent Data Monitoring Committee)提出提前終止研究。

  ADAURA研究主要評估EGFR突變II-IIIA期NSCLC患者在術后輔助化療結束后,隨機分為口服奧希替尼組或安慰劑組進行對比。對于I期患者,可以在術后直接入組服用奧希替尼或安慰劑。結果顯示,相比安慰劑組,奧希替尼組無病生存(DFS)的風險比(HR)出現非常明顯的下降,HR值只有0.17,降低了83%的疾病進展或死亡風險。從DFS曲線圖來看,兩組在早期就已經明顯分開。該項研究有望改變EGFR突變患者在手術后的標準治療模式。 

  另一項研究是吳一龍教授團隊的CTONG1104研究。該研究在既往已經公布了EGFR-TKI輔助治療相比化療可以帶來DFS獲益,今年ASCO更新了OS結果。我們看到兩組的OS并沒有顯著性的差異。不過,從DFS結果來看,兩組DFS曲線在較早時就已經出現分開,因此也提示EGFR-TKI在輔助治療有一席之地。  

  醫學界:在ALK方面,ALEX研究的5年OS率公布(摘要號9518)及Brigatinib治療阿來替尼耐藥后的數據報道(摘要號9537)引起了大家關注,能否請您介紹一下?  

  陸舜教授:ALEX研究在前幾年就已經公布了研究結果。該III期研究的主要研究終點是阿來替尼vs克唑替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC患者的PFS。結果顯示,第二代ALK-TKI阿來替尼組的研究者評估中位PFS達到了34.8個月,顯著優于第一代ALK-TKI克唑替尼的14.7個月。今年ASCO大會上公布了5年OS率的數據。我們看到兩組的5年OS率依然有顯著性差異,OS曲線圖明顯分開。這意味著二代ALK-TKI比一代ALK-TKI確實可以給患者帶來更長期的生存獲益。  

  第二個是日本的J-ALTA II期研究,評估ALK陽性患者在阿來替尼治療失敗后使用二代ALK-TKI Brigatinib作為二線或三線治療的療效。部分入組的患者既往用過克唑替尼作為一線治療。從這項單臂小樣本的研究,我們看到Brigatinib在阿來替尼耐藥后可以達到較好的解救作用,ORR達到了30%,中位PFS為7.3個月。該研究提示,兩個二代ALK-TKI可以作為相互解救治療。  

  醫學界:除了EGFR/ALK,今年ASCO大會上還公布了肺癌MET靶點的新進展。您在ASCO年會上進行了中國原研MET抑制劑沃利替尼治療MET14跳躍突變陽性NSCLC的壁報展示,請問該研究的設計、結果和對中國患者有何意義?  

  陸舜教授:這項研究是我代表整個研究組在今年ASCO上進行了壁報展示并入圍了Poster Discussion,是一項中國原創MET抑制劑沃利替尼治療MET 14跳躍突變肺肉瘤樣癌(PSC)及其他類型NSCLC的II期臨床研究。沃利替尼是由中國和記黃埔研發、阿斯利康全球銷售的一款高度選擇性口服MET抑制劑。該研究共入組了70例患者,在可評估療效的患者中,IRC(獨立評審中心)評估的ORR為49.2%,疾病控制率(DCR)為93.4%。與其他兩個國外已獲批的MET抑制劑(Capmatinib和Tepotinib)相比,療效毫不遜色。

  大家知道對于MET靶點目前國內還沒有針對性的藥物獲批,我很高興地告訴大家沃利替尼已經向NMPA(國家藥品監督管理局)提交了中國適應證上市申請,并且也已經獲得NMPA受理。我們希望沃利替尼能夠盡快獲批,給中國患者帶來福音。   

  值得關注的是,沃利替尼的該項研究納入了較多的PSC患者(25/70),比例高達35.7%。這類患者的預后極差,目前使用化療作為標準治療,效果也不好。PSC患者出現MET 14+的比例較高,沃利替尼能夠為這部分患者帶來很好的生存結果。這是我們與其他兩項MET抑制劑研究不同的地方,另外兩項研究納入的PSC患者比例非常低。即使在預后極差的這部分人群,沃利替尼依然展現出不錯的療效。

  對于療效評價集中的其他NSCLC亞型患者,ORR為48.8%,DCR高達95.1%,中位PFS達到9.7個月。值得注意的是,其他NSCLC亞型患者中,經治患者的比例較高,占2/3(30/45),腦轉移比例達31%(14/45),即使如此,沃利替尼對于其他NSCLC亞型患者也表現出了非常可觀的療效。  

  醫學界:如您所述,沃利替尼的國內適應證申請近期獲得了NMPA受理,一旦獲批,請問對中國患者有哪些意義?  

  陸舜教授:目前,我們尚無針對MET靶點的靶向藥物。沃利替尼適應證一旦獲批后,中國MET 14跳突患者將會有標準治療方案。MET 14跳突在晚期NSCLC的發生率占了2%-4%,而中國肺癌患者的基數龐大,因此適應證獲批后可以為該類患者帶來生存獲益,并且該藥為口服給藥、安全性較好,藥物上市后將能滿足國內的臨床需求,填補這方面的空白。

   

  醫學界:對于驅動基因陰性的NSCLC,我們看到了PD-1單抗聯合CTLA-4單抗的幾項研究亮相大會,請問雙免疫組合的療效如何?適用人群有哪些?在未來NSCLC的治療地位如何?  

  陸舜教授:今年在ASCO大會上報道了兩個雙免疫治療晚期NSCLC的III期研究結果。其中一個是CheckMate-227 3年OS率的更新。在這次的報道中我們看到,無論是PD-L1≥1%或<1%,3年的OS率約為33%。這意味著,驅動基因陰性的晚期NSCLC患者在使用了雙免疫(納武利尤單抗+伊匹木單抗)治療后有1/3的患者活過了3年,是個非常了不起的進步。由于CheckMate-227研究的設計中主要研究終點是PD-L1≥1%患者的OS,因此美國藥品監督管理局(FDA)獲批的雙免疫適應證是用于PD-L1≥1%的患者。  

  另一項研究是我代表中國參與的CheckMate-9LA III期研究。這項研究使用了2個周期的短程化療聯合雙免疫對比常規化療,一線治療驅動基因陰性晚期NSCLC。該研究的主要研究終點為評估所有患者的OS,無視PD-L1表達的狀態。從結果中,我們看到雙免疫+2周期化療與常規化療的OS曲線明顯分開。根據這個結果,美國FDA也在ASCO會議期間批準了該適應證。四藥聯合(雙免疫+兩周期含鉑雙藥化療)的方案一線治療晚期NSCLC,無論患者PD-L1為陰性或陽性,都能帶來生存獲益。目前,我們正在等待中國NMPA對CheckMate-227和9LA兩項研究的評審意見。

  醫學界:請問ASCO大會上有哪些引人注目的NSCLC新藥研究?您認為未來新藥研發的方向有哪些?   

  陸舜教授:我認為,大家感興趣的可能是免疫治療靶點,除了PD-1/PD-L1及CTLA-4之外,是否有新的治療靶點,或是有無新型免疫藥物。毫無疑問,TIGIT是今年比較亮眼的靶點。在一項II期研究中,將TIGIT抑制劑Tiragolumab聯合阿替利珠單抗(PD-L1單抗)對比阿替利珠單抗一線治療EGFR/ALK陰性、PD-L1陽性晚期NSCLC患者。從結果中,我們看到免疫聯合組可以帶來顯著的ORR獲益,因此TIGIT可能是今后大家比較關注的免疫熱門靶點。我了解到,國內藥企也已經開發了該位點的藥物,在未來兩年,TIGIT抑制劑聯合PD-L1抑制劑的組合會非常多。我希望能在這個免疫新靶點中找到更多的聯合治療方式。

   

  醫學界:最后,針對今年ASCO大會的進展,請您簡單總結一下非小細胞肺癌的今后發展方向會有哪些?  

  陸舜教授:在靶向治療方面,隨著精準醫療的落實,越來越多新靶點的發現及針對新靶點的藥物研發是主要的發展方向。此外,靶向治療逐漸也在往聯合治療去發展,在EGFR治療中已經有一些成熟的聯合方案,對于EGFR以外的靶點,比如MET抑制劑也在進行聯合治療的研究。未來,靶向聯合治療可能是一種發展趨勢。

  在免疫治療中,我們看到為了能夠讓更多的患者從免疫治療中獲益,免疫藥物也在進行聯合治療,比如免疫與化療聯合、免疫與免疫的聯合等。我認為通過聯合方案來擴大免疫治療獲益人群,是免疫發展的大趨勢。

  另外,除了晚期患者外,新輔助及輔助治療的探索在今年ASCO大會上也給我們帶來不少亮點。

  以上是今年ASCO大會中整個NSCLC領域的新進展。

  專家簡介

  陸舜教授

  主任醫師,博士生導師,二級教授

  上海市領軍人才,上海市優秀學術帶頭人,國家重點專項首席專家

  上海交通大學附屬胸科醫院,上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任

  中國抗癌協會理事,肺癌專業委員會主任委員

  中國臨床腫瘤學會(CSCO)常務理事

  希斯科基金會副理事長

  上海市醫學會腫瘤學會主任委員

  國際肺癌研究會官方雜志Journal of Thoracic Oncology副主編

 

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